NDSRIs监管再升级，检测参考这本文集可助力

导读

近期，全球药品监管机构对遗传毒性杂质（GTIs）的控制要求再度迎来重磅更新。欧洲药品管理局（EMA）于2025年8月1日发布了《Nitrosamine Impurities Q&A》的第10次修订版，而美国食品药品监督管理局（FDA）也于2025年8月18日再次更新了《CDER亚硝胺杂质可接受摄入量限度》文件。这些修订不仅新增了多种杂质种类，也调整了可接受摄入限度与实施时间表，为该类杂质的管控提供了全新依据。

事实上，自2023年以来，FDA与EMA已相继加强了对亚硝胺类杂质（NDSRIs）的识别、分析与控制要求，持续推动药品安全监管的升级。这一国际趋势不仅反映出药品质量标准的不断收紧，也意味着制药企业必须积极应对更严格的技术与合规挑战。如何迅速理解新规、突破检测与控制瓶颈，已成为全行业面临的核心议题。

来源于：https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/post-authorisation/pharmacovigilance-post-authorisation/referral-procedures-human-medicines/nitrosamine-impurities/nitrosamine-impurities-guidance-marketing-authorisation-holders

来源于：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cder-nitrosamine-impurity-acceptable-intake-limits

什么是NDSRIs？

NDSRIs（亚硝胺类药物相关杂质，Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities）是一类由药物活性成分（API）本身参与反应所形成的亚硝胺类杂质。它们并非某一种特定化合物，而是原料药在特定条件下与亚硝化试剂结合生成的、“结构类似API”的复杂杂质家族。由于其化学结构直接继承自药物分子，因此不同NDSRIs的毒性和致癌风险差异显著，监管部门对它们也相应制定了多样化的限值要求。

这一特性使得NDSRIs辨识难、评估复杂，成为当前药品质量控制与合规领域面临的全新挑战。

值得注意的是，监管机构并未“一刀切”要求所有产品立即达标，而是强调“基于风险的分阶段实施”。但毫无疑问，能否快速推出合规、可靠的NDSRIs分析方案，已成为衡量企业质量体系竞争力的关键标尺。在这场与时间赛跑的质量攻坚战中，技术突破与合规策略缺一不可。那么，如何以高效、经济的方式满足新规要求？如何为不同结构类型的药物量身定制NDSRIs分析方案？本文将结合本公司最新研发成果案例，给出答案。

岛津应对NDSRIs杂质分析案例

液相色谱串联三重四极杆质谱联用分析

液相色谱串联三重四极杆质谱联用分析仪（LC-MS/MS）简称三重四极杆液质联用仪，是一种结合了液相色谱（LC）的物理分离能力和串联质谱（MS/MS）的质谱分析能力的化学分析仪器。它的特点主要包括高灵敏度、高选择性、能够提供结构信息以及广泛的应用领域，是中小极性和非挥发性分析物的优选分析工具。FDA等权威机构明确推荐采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术对该类杂质进行分析检测。在LC-MS/MS 分析过程中，基质干扰是常见且影响检测准确性的关键问题，而在线分流阀的应用为此提供了有效的解决方案。该分流阀能够通过优化样品进入质谱检测器的路径，使质谱检测器规避高浓度样品中基质成分的干扰，从而显著提升检测的精准度与可靠性。

格列齐特供试品溶液（40 mg/mL）UV色谱图（上）及杂质B（10 ng/mL）MRM色谱图

格列齐特为第2代口服磺脲类降血糖药，其分子中的仲胺结构与在制备过程中的试剂、生产环境中引入微量的亚硝酸盐，可能会形成亚硝胺类药物相关杂质(NDSRIs)。FDA确定了相应的AI值。其中，杂质B（N-亚硝基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷）被归为第4级活性级别，其每日最大摄入量不得超过1500 ng。根据格列齐特的最大服用剂量320 mg计算，杂质B的可接受限度为5 ppm。本文参照中国食品药品检定研究院检测方法使用岛津三重四极杆液质联用仪LCMS-8050建立了格列齐特中遗传毒性杂质B含量测定方法，该方法前处理简便，灵敏度高，稳定性好，可用于格列齐特中遗传毒性杂质B的含量测定，供相关实验人员参考使用。

托莫西汀中的N-亚硝基药物成分相关杂质含量测定

托莫西汀主成分和NDSRIs色谱图

托莫西汀是用于治疗儿童和青少年注意缺陷/多动障碍(ADHD)的常用药物，其NDSRIs主要包括N-(3-羟基-3-苯基丙基)-N-甲基亚硝胺（后文中简称为亚硝胺A）和N-甲基-N-[3-苯基-3(邻甲基苯氧基)丙基]亚硝胺（后文中简称为亚硝胺B）。本文使用三重四极杆液质联用仪建立了测定托莫西汀（包括原料药、胶囊和口服液）中2种NDSRIs杂质含量的方法，为相关基因毒性杂质的检测提供参考。

液相色谱四极杆飞行时间质谱联用分析仪(LCMS-Q-TOF)简称四极杆飞行时间质谱，是液相色谱（LC）串联了高分辨质谱（HRMS）的分析仪器。其具有结构简单、分辨率和灵敏度高、质量范围宽等特点，广泛应用于相关化合物的定性、定量分析。优选用于NDSRIs杂质的痕量水平的鉴定和定量检测。在FDA官方目前发布了多个药物NDSRIs杂质的研究指引中都使用了高分辨质谱仪（LC-ESI-HRMS）的仪器组合。

普萘洛尔中N-亚硝基普萘洛尔的高分辨质谱法含量测定

N-亚硝基普萘洛尔及制剂普萘洛尔色谱图

普萘洛尔，又称心得安，是一种广泛应用于心血管疾病治疗的非选择性β受体阻滞剂。临床上用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、嗜铬细胞瘤（手术前准备）等。其分子中含有二级胺，在酸性条件下与亚硝酸盐反应时可形成亚硝胺类药物相关杂质 (NDSRIs)。

该药因加拿大某普萘洛尔中的N-亚硝基普萘洛尔基因毒性杂质超标被召回事件，得到各个国家的重视。FDA 和 EMA等监管机构均已发布指南，以控制有可能生成亚硝胺的药品中的亚硝胺杂质。为帮助确保普萘洛尔药物产品和药物物质的安全和质量，建立了使用岛津四极杆飞行时间质谱联用仪检测普萘洛尔中N-亚硝基普萘洛尔的方法，用于确定是否存在普萘洛尔亚硝胺药物相关杂质。

应用文集内容

第1章 遗传毒性杂质及相关法规

第2章 关于NDSRIs杂质

第3章 NDSRIs杂质检测及应用案例

3.1液相色谱串联三重四极杆质谱联用分析

酒石酸伐尼克兰中N-亚硝基伐尼克兰含量测定

依那普利中N-亚硝基依那普利含量测定

喹那普利中N-亚硝基喹那普利的含量测定

布美他尼中N-亚硝基布美他尼的含量测定

普萘洛尔中N-亚硝基普萘洛尔的含量测定

氯丙嗪片中N-亚硝基-去甲基氯丙嗪的含量测定

托莫西汀中的亚硝胺药物成分相关杂质含量测定

格列齐特中亚硝胺药物成分相关杂质含量测定

去甲替林中N-亚硝基去甲替林的含量测定

3.2液相色谱四极杆飞行时间质谱联用分析

布美他尼中N-亚硝基布美他尼的高分辨质谱法含量测定

依那普利中N-亚硝基依那普利的高分辨质谱法含量测定

普萘洛尔中N-亚硝基普萘洛尔的高分辨质谱法含量测定

酒石酸伐尼克兰中N-亚硝基伐尼克兰的高分辨质谱法含量测定

喹那普利中N-亚硝基喹那普利的高分辨质谱法含量测定

结语

作为全球主要分析测量仪器供应商，岛津一直致力于使用新的分析技术和应用方案解决医药行业研发和生产中的问题。在分析方法开发过程中，结合制药行业目前设备的普适性、仪器灵敏度、杂质限度等因素对多品种分别在LC-MS/MS、LCMS-Q-TOF上建立了分析方法，并对分析方法进行了充分的验证，保证了岛津的相关设备对于NDSRIs项目良好的适用性。集合在这一领域的应用研究和合作开发，岛津分析中心汇编《化学原料药及制剂中N-亚硝基药物成分相关杂质（NDSRIs）质谱分析应用文集》，以期为行业内研究者提供参考。

本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。