第十二届北京地区药代论坛丨聚焦各类创新药ADME研究难点与解决方案

第十二届北京地区药代论坛

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2022年6月25日，由北京药理学会药物代谢专业委员会主办、北京昭衍新药研究中心股份有限公司承办，“十二届北京地区药物代谢与药代动力学学术论坛”隆重召开，根据防疫要求，会议采取线上直播的方式。

本届论坛以实现国家“十四五”创新药物高质量发展任务为目标，既有高屋建瓴展望DMPK未来发展之路，也有聚焦毫末从实操角度探讨ADME各环节研究的难点与解决方案。会议邀请到9位药物代谢与药代动力学及其相关领域的专家学者做专题报告，分享科研成果。

会议由军事科学院军事医学研究院张振清研究员全程主持，由第一届北京药理学会药代专委会主任委员、军事医学研究院毒物药物研究所庄笑梅研究员致开幕词。

军事科学院军事医学研究院 张振清研究员

军事医学研究院毒物药物研究所研究员 庄笑梅

“创新药研发道路漫长，九死一生，每个环节都面临着失败和淘汰，而药物代谢是支撑创新药（first-in-class）研发的重要学科之一，高科技赋能的成药性评价能够为创新药物研发‘保驾护航’”。庄笑梅研究员表示，随着新型生物技术药物（单抗、双抗、ADC、mRNA、细胞与基因治疗药物）的不断问世，传统DMPK研究需要升级迭代，同时更开辟了新的赛道。

大连医科大学药学院 刘克辛教授

大连医科大学国家二级教授、博士生导师刘克辛教授带来的报告题目是《基于转运体/代谢酶介导哌拉西林/他唑巴坦和亚胺培南/西司他丁药物相互作用与增效减毒的药动学机制》，报告中介绍了转运体和代谢酶介导的药物相互作用与药物增效减毒的研究。此研究首次提出并利用大鼠以及家兔实验证明西司他丁可能通过调控Oats介导的DDI降低亚胺培南诱发的肾毒性。首次发现肾毒性更强的亚胺培南代谢产物是亚胺培南肾毒性的主要来源。此外，刘克辛教授还首次提出并阐明哌拉西林/他唑巴坦以及亚胺培南/西司他丁这两种常用复方制剂在临床使用时基于转运体重要贡献的药代相互作用机制，为这两种复方制剂的临床精准用药提供了理论和实验证据。

军事医学研究院辐射医学研究所 孟志云研究员

军事医学研究院辐射医学研究所孟志云研究员的报告题目是《黄酮类化合物SNG及其葡萄糖醛酸化产物在体内外的分子处置机制研究》。本报告以黄酮类化合物SNG-162为研究对象，通过灌胃给药SNG-162后测定健康大鼠全血和肝癌小鼠的肝癌及癌旁组织中SNG-162与葡糖醛酸化产物的含量，建立大鼠肠/肝灌流模型分析和比较SNG-162与代谢产物在不同部位的浓度分布，应用微粒体孵育体系、Caco-2细胞和OATPs转运模型分析代谢和转运特性，运用分子生物学技术分析肝癌及癌旁组织中结合酶UGTs和水解酶GUSB的水平，系统地研究了SNG-162及其葡糖醛酸化产物在药物代谢转化过程中所发挥的作用及其机制。孟志云研究员指出，在肝癌状态下，SNG-162的代谢与相关酶的活性会受到一定的影响，且与底物药物的浓度有着很大的关系，应在个体给药时考虑剂量的调整，以确保药物的安全有效性。

中国医学科学院北京协和医学院药物研究所 贺玖明研究员

中国医学科学院北京协和医学院药物研究所贺玖明研究员的报告题目是《质谱成像空间代谢组学技术与新药时空代谢全景研究》。报告介绍了采用自主研发的空气动力辅助解吸电喷雾离子化质谱成像（AFADESI-MSI）技术，建立了一种时空分辨的药物代谢组学方法。该方法对给药前后不同时间点的整体动物、组织器官，同时定性、定量和定位分析其中的药物分子、药物代谢产物和上千内源性代谢物，获取它们在整体动物各器官、组织微区分辨水平的空间分布信息，结合给药时间进一步时空可视化分析，全面直观呈现药物及其效应分子的时间动态变化和空间分布特征，不仅反映药物在组织微区中的代谢动力学特征和代谢差异，同时揭示与药物药效及毒副作用密切相关的效应分子，为阐明药物作用机制提供代谢水平的关键线索。贺博士指出，该技术体系可全景式描绘脑等复杂结构器官中药物代谢和效应的时空特征，为新药研发提供了一种有力的可视化工具和新视角，为药物的靶标发现、药效、毒性早期预测与评价研究提供新思路。

北京中医药大学东直门医院 聂波研究员

北京中医药大学东直门医院研究员聂波的报告题目是《基于ApoE-/-小鼠AS模型的四妙勇安汤多组分药代动力学研究》。报告介绍了以中药四妙勇安汤为研究对象，以ApoE-/-小鼠为动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）疾病模型，采用超高效液相色谱-线性离子阱/静电场轨道阱组合式高分辨质谱（UHPLC-LTQ-Orbitrap-MS）联用技术，分析鉴定汤剂灌胃给药后的血浆和尿液中的原型成分及代谢产物；采用靶向网络药理学，筛选确定与药效密切相关的药代标志物，开展AS疾病状态下多组分的药代动力学研究和药物分布研究，分析疾病状态下药动学差异。最后从体外代谢酶的角度，采用Cocktail鸡尾酒探针法结合UHPLC-Q Exactive HF-X技术开展与AS疾病相关代谢酶活性的研究。聂博士指出，本研究初步探究了四妙勇安汤在AS模型小鼠中的体内代谢规律、药动学特征、组织分布特点及对CYP450酶活性的影响，为阐明四妙勇安汤治疗AS的药效物质和作用机制提供了实验依据，为中药疾病状态下多组分药代动力学研究奠定基础。

北京昭衍新药研究中心股份有限公司小分子分析部副主任 郭伟林博士

北京昭衍新药研究中心股份有限公司小分子分析部副主任郭伟林博士在其报告《siRNA 的临床前药代动力学研究》中介绍到，siRNA类药物近几年由于其在RNA水平上调控疾病基因转录翻译的独特机制，成为继化学小分子和单克隆抗体药物之后，制药行业重点发展的关键领域之一。而作为新一类药物分子，siRNA药物稳定性差、极性大、带电荷、胞内释药难度大，常常需要借助化学修饰和递药系统改善成药性，因而具有不同于化学小分子和单抗药物的药代动力学特性，这为其临床前的研发带来新的挑战。郭博士指出，在剖析第一个FDA批准的siRNA药物Onpattro (Patisiran)和近来最新批准的siRNA药物Leqvio (Inclisiran)的临床前药代动力学基础上，昭衍新药完成了ZY-XXX（GalNAc修饰）临床前多种属的PK工作，为其临床研究奠定了基础。

江苏省疾病预防控制中心主任医师 李靖欣博士

江苏省疾病预防控制中心主任医师李靖欣的报告题目是《COVID-19疫苗序贯免疫临床研究进展》，报告指出新冠病毒疫情的暴发，迅速推进了全球的疫苗研发，给多种不同技术路线新冠疫苗的序贯免疫研究提供了契机。李博士与其团队在全球率先开展中国人群的新冠疫苗序贯免疫探索，设计了新冠灭活疫苗基础免疫上的重组Ad5载体新冠疫苗加强免疫、重组Ad5载体新冠疫苗+智飞亚单位疫苗加强免疫，以及新冠灭活疫苗+雾化吸入重组Ad5载体新冠疫苗加强免疫临床研究等，探索适合于我国的新冠疫苗加强免疫策略。

博生吉医药科技（苏州）有限公司高级技术总监 汪敏博士

博生吉医药科技（苏州）有限公司高级技术总监汪敏在其报告《新一代异体通用型细胞治疗产品及生物分析挑战》中介绍到γδT细胞是先天免疫系统的一部分。一旦γδT细胞识别出生理自身的改变，它们就能非常快速地响应，能够不依赖MHC识别抗原，通过预先的编程来定位和破坏由癌症相关转化所引起的“应激”细胞，构成免疫系统的第一道、更快速的防御线。而未修饰的αβT细胞却不具备这种先天功能。所以，γδT细胞被称为是“CAR-T细胞的一个伟大的候选者”，虽只占我们体内所有T细胞数量的1%-5%，但却是一位天然杀手。汪博士及其团队的研究阐明了γδT细胞制备过程的难点和解决方案，为未来该疗法的普遍应用奠定了产业化基础。

北京锦篮科技有限公司创始人 吴小兵博士

北京锦篮科技有限公司创始人吴小兵博士的报告题目为《AAV基因药物特性及DMPK研究进展》，分享了AAV药物的一些关键质量特性，以及药物代谢和药物动力学（DMPK）AAV基因治疗在非临床研究和临床试验中关注的分析指标，尤其是生物分布、清除、免疫评价、人体首次剂量策略等方面的一些研究和思考。吴教授指出，随着国际上2013年以来AAV基因药物不断上市（Glybera，Luxturna，Zolgensma），以及越来越多的AAV基因治疗临床试验获得进展，AAV载体成为遗传病基因治疗的主要递送载体，而AAV基因药物成为了下一代药物的典型代表。

北京协和医院临床药理研究中心 郑昕副研究员

北京协和医院临床药理研究中心郑昕副研究员的报告题目为《肿瘤创新药物首次人体临床试验剂量预测技术》。该报告简述了抗肿瘤药物早期临床试验的变化以及抗肿瘤药物首次人体试验的特殊性和剂量选择的关注点。此外，郑博士还通过文献案例和实际案例对抗肿瘤药物首次人体试验剂量预测方法进行了深入讲解。
 

中国医学科学院药物研究所 王琰研究员

会议最后，由协和药物所药物代谢研究室副主任、北京药理学会第二届药代专业委员会主任委员王琰研究员致闭幕词。

“本次学术年会圆满落幕，特别感谢北京昭衍新药研究中心股份有限公司的付出，感谢岛津（上海）实验器材有限公司的会议赞助，感谢各位教授、专家学者的分享”，王琰研究员表示，此次药代会一共请来了9位不同领域的专家，在新型药物、基因药物、转运体/代谢酶、成像技术等方面做出了精彩演讲，为今后科研发展提供了很好的思路与设计，助力新药研发事业。